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權威解讀丨爲什麽他們獲得了2019諾貝爾生理學或醫學獎?
2019-10-08
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  科技日報微信号10月7日消息,今年诺贝尔奖获得者的开创性发现,解释了生命中最重要的氧气适应过程的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现,也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

  氧气的化学式为O2,约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要,几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气,将食物转化为有用的能量。奥托·沃伯格(Otto Warburg)是1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者,他揭示出,这种转换是酶促过程。

  在進化過程中,生命體發展了確保向組織和細胞充分供氧的機制。頸動脈作爲大血管,包含專門的細胞,可以感應血液中的氧氣含量。1938年的諾貝爾生理學或醫學獎成果發現,頸動脈體進行血氧感知後,通過與大腦直接通信來控制呼吸頻率。

  缺氧誘導因子(HIF)被發現

  除了對低氧水平(低氧)進行頸動脈體控制的快速適應外,還有其他一些基本的生理適應性。對缺氧的關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)激素水平的升高,這會導致紅血球産量的增加(促紅細胞生成)。激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已爲人所知,但是這種過程如何由氧本身控制仍然是個謎。

  格雷格·L·賽門紮研究了EPO基因,以及如何通過改變氧氣含量來調節它。通過使用基因修飾的小鼠,顯示了位于EPO基因旁邊的特定DNA片段介導了對缺氧的反應。

  彼得·拉特克利夫爵士還研究了EPO基因的氧依賴性調節,兩個研究小組都發現,幾乎所有組織中都存在氧傳感機制,而不僅存在于通常産生EPO的腎細胞中。這些重要發現表明,該機制在許多不同的細胞類型中是通用的。

  賽門紮希望確定介導這種反應的細胞成分。在培養的肝細胞中,他發現了一種蛋白質複合物,該複合物以一種依賴氧氣濃度的方式與上述DNA片段結合。他稱這種複合物爲缺氧誘導因子(HIF)。賽門紮致力于純化這種誘導因子,並作出了包括鑒定編碼HIF基因在內的關鍵發現。

  1995年,他發現缺氧誘導因子由兩種不同的DNA結合蛋白組成,這兩者分別被命名爲HIF-1a和ARNT。由此,研究人員可以著手探索整個氧傳導機制的參與部分和其工作機理了。

  林道氏病(VHL)竟成“合作夥伴”

  當氧氣水平很高時,細胞中幾乎不含HIF-1α。但是,當氧含量低時,HIF-1α的量增加,因此它可以結合並調節EPO基因以及其他具有HIF結合DNA片段的基因。

  幾個研究小組表明,通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧條件下降解減緩。然而,在正常氧氣水平下,一種被稱爲蛋白酶體的細胞機器也會降解HIF-1α。在這種情況下,一種小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中,而泛素的主要功能是標記需要分解掉的蛋白質。但泛素如何以氧依賴的方式結合HIF-1α,仍然是一個核心問題。

  答案來自一個意想不到的方向。

  在賽門紮和拉特克裏夫探索EPO基因調控的同時,癌症研究人員小威廉·凱林正在研究一種遺傳綜合征,即馮·希佩爾·林道氏病(VHL疾病)。這種遺傳疾病會導致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌症的風險急劇增加。

  凱林的研究表明,VHL能基因編碼一種可預防癌症發作的蛋白質,而缺乏功能性VHL基因的癌細胞會異常高水平表達低氧調節基因,但當VHL基因重新引入癌細胞後,則恢複了正常水平。

  這是一個重要線索,表明VHL以某種方式參與了對缺氧反應的控制。然後,拉特克利夫和他的研究小組又做出了一個關鍵發現:證明VHL可以與HIF-1α物理相互作用,並且是正常氧水平下降解所必需的。這一成果最終將VHL與HIF-1α直接聯系起來。

  氧氣感應機制謎題終于“破解”

  然而,科學家仍然缺少對氧含量如何調節VHL與HIF-1α之間相互作用的理解。

  對這一答案的搜索,集中在已知對VHL依賴的降解很重要的HIF-1α蛋白的特定部分,凱林和拉特克裏夫都懷疑,氧感測作用機制的關鍵,應該在該蛋白結構域中的某個位置。

  2001年,在兩篇同時發表的文章中,他們表明,在正常的氧氣水平下,羟基會在HIF-1α的兩個特定位置處添加。

  這種蛋白質修飾被稱爲脯氨酰羟化,使VHL能夠識別並結合到HIF-1α,由于參與到這一修飾中的脯氨酰羟化酶是對氧敏感的,因此這一發現解釋了正常氧水平下VHL控制HIF-1α降解的過程。

  拉特克裏夫等人的進一步研究,確定了負責這一關鍵機制的脯氨酰羟化酶。他們的研究還表明,HIF-1α的基因激活功能受氧依賴性羟基化作用的調節。

  至此,今年的諾貝爾獎獲得者們,已經闡明了氧氣感應機制,並展示了其工作原理。

  氧氣調節機制直接影響生理和病理

  由于這些諾貝爾獎獲得者的開創性工作,我們對不同的氧氣水平如何調節基本的生理過程了解更多。

  氧傳感機制能使細胞適應低氧水平的新陳代謝。劇烈運動時的肌肉細胞就是一個例子。氧感測控制的適應性案例,還包括新血管的産生和紅細胞的産生;我們的免疫系統和許多其他生理功能也可以通過氧感應機制進行微調;甚至在胎兒發育過程中,對于控制正常的血管形成和胎盤發育,氧氣傳感也被證明是必不可少的。

  氧感測是許多疾病的核心。

  例如,患有慢性腎功能衰竭的患者通常由于EPO表達降低而患有嚴重的貧血。而這項研究表明,EPO由腎髒中的細胞産生,對于控制紅細胞的形成至關重要。

  此外,氧調節機制在癌症中具有重要作用。在腫瘤中,利用氧氣調節機制刺激血管形成並重塑新陳代謝,從而使癌細胞有效增殖。

  在學術機構的實驗室和制藥公司中,科學家正在努力,希望開發出可以通過激活或阻斷氧氣感應機制來幹擾不同疾病狀態的藥物。

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